IDENTIFICAN EN EL DNA CIRCULANTE TUMORAL MUTACIONES QUE CONFIEREN QUIMIORESISTENCIA EN CANCERES AVANZADOS.

Los cánceres adquieren resistencia a la quimioterapia como consecuencia de la evolución y selección clonal. La repetición de biopsias para estudiar la evolución genómica del tumor como resultado de la terapia es complicado, difícil, invasivo y puede derviar en una situación confusa por la propia heterogeneidad intra-tumoral. Estudios recientes han demostrado que las alteraciones genómicas en cánceres sólidos se pueden caracterizar por secuenciación a partir del ADN circulante libre tumoral o lo que se ha venido a llamar una biopsia de líquida no-invasiva. Recientemente un grupo de investigación de Cambridge (Gran Bretaña) ha secuenciado los exomas del cáncer en muestras de plasma en serie para seguir la evolución genómica de los cánceres metastásicos en respuesta a la quimioterapia. Para ello han utilizado a seis pacientes con cánceres de mama, de ovario y de pulmón avanzado fueron seguidos durante 1-2 años. Para cada caso, el exoma se secuenció en 2-5 muestras de plasma (19 en total) abarcando múltiples ciclos de tratamiento. En dos casos, también se analizaron las biopsias sincronicamente, para confirmar en paralelo la amplia representación del genoma tumoral en el plasma y así ofrecer la merecida concordancia entre los dos sistemas diagnósticos. La cuantificación de las fracciones de alelos en plasma permitió identificar una mayor representación de los alelos mutantes en asociación con la aparición de la resistencia a la quimioterapia. Estos incluyeron una mutación activante en el gen PIK3CA (fosfatidilinositol-4 ,5-bifosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa) tras el tratamiento con paclitaxel; una mutación truncante en el gen RB1 (retinoblastoma 1) después del tratamiento con cisplatino; una mutación truncada en el gen MED1 (subunidad 1 del complejo mediador) tras el tratamiento con tamoxifeno y trastuzumab, y después del tratamiento posterior con lapatinib, una mutación en el gen GAS6 (específico sobre la detención del crecimiento-6) en el mismo paciente, y una mutación que confiere resistencia en el gen del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico; T790M) tras el tratamiento con gefitinib. Estos resultados establecen una prueba de principio de que el análisis del ADN circulante tumoral podría complementar o incluso sustituir las actuales estrategias invasivas con biopsias para identificar mutaciones asociadas con la resistencia a la quimioterapia en los cánceres avanzados. Si este tipo de mutaciones resultan ser consistentes, este sería un campo ideal para generar nuevos agentes quimioterapéuticos.

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